Současné přístupy k diagnostice a léčbě primární hyperparatyreózy

RCHD (Republikánské centrum pro rozvoj zdraví, Ministerstvo zdravotnictví Republiky Kazachstán)
Verze: Klinické protokoly Ministerstva zdravotnictví Kazašské republiky - 2013

Obecné informace

Stručný popis

Název protokolu: Diagnóza a léčba primární hyperparatyreózy

Kód ICD-10: E21.0

Zkratky použité v protokolu:
HRT - hormonální substituční terapie
MSCT - multispirální počítačová tomografie
OK osteokalcin
OP - osteoporóza
PTH - paratyroidní hormon
PSZH - příštítná tělíska
Ca - vápník
STx - C-terminální telopeptid
N - norma
P - fosfor

Datum vypracování protokolu: 04/20/2013

Kategorie pacientů: Pacienti s klinickými a laboratorními příznaky hyperparatyreózy

Uživatelé protokolu: endokrinologická klinika a nemocnice, neurochirurgové, lékaři primární zdravotní péče, neuropatologové, oční lékaři, chirurgové, lékaři jiných specializací, kteří poprvé identifikovali primární hyperparatyreózu

Údaj o neexistenci střetu zájmů - žádný

Klasifikace

Klinická klasifikace. [1]

Etiologické
- Solitární adenom
- Více adenomů
- Karcinom
- Hyperplasie příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza v rámci syndromů meningesiózy 1. a 2. typu.

Klinické
- Asymptomatický
- Malosymptomatic
- Zjevná forma hyperparatyreózy

V závislosti na výskytu konkrétního symptomu
- Kostní forma
- Viscerální forma
- Smíšená forma
- Hyperkalcemická krize.

Diagnostika

Hlavní diagnostická opatření [1,4]
Ambulantní
Definice obsahu:
- Obecný a ionizovaný Ca ++ v krvi
- Celkový a neomezený fosfor v krvi
- Hladiny PTH v krvi

Definice
- Aktivita kostní alkalické fosfatázy v krvi
- markery kostní remodelace v krevním osteokalcinu a CTx
- Vylučování Ca a fosforu v denní moči

Ultrazvuk štítné žlázy
CT nebo MRI krku s kontrastem (podle indikace)

V nemocnici
- Scintigrafie s thalliem - technecium, selen-methionin, techne-trile (MIBI) (pokud je uvedeno)
- PSC biopsie pod ultrazvukem (pokud je uvedeno)
- Rentgen různých kostí - ruka, pánev a další (podle indikací)

Další diagnostická opatření

Ambulantní
- Obecný krevní test
- Analýza moči
- Glykémie nalačno
- Coagulogram
- Doba srážení krve
- Krev pro HIV
- Krev pro markery hepatitidy "B" a "C"
- RW Blood
- Krevní kreatinin, močovina
- ALT, AST krev
- Radiografie hrudní a bederní páteře.
- X-ray lebky
- EKG
- Konzultace praktického lékaře
- Rentgenová denzitometrie hrudní a bederní páteře, poloměr (pokud je uveden)
- Ultrazvuk ledvin
- Hladina TSH, svT4, titr protilátek proti TPO a TG (podle indikací)

V nemocnici
- EFGDS (podle označení)
- Celkový krevní protein, poměr albumin / globulin.
- Rebergův soud
- Analýza moči Zimnitsky
- Zbytkový dusík, zkinin, krev

Diagnostická kritéria

Stížnosti a anamnéza
Stížnosti: bolest kostí, slabost, ztráta chuti k jídlu, snížený růst, nízká nálada
Anamnéza: přítomnost častých, nedostatečných zátěží a špatně konsolidujících zlomenin, urolitiázy, deprese, polyurie, polydipsie

Fyzikální vyšetření
Vyšetření: kostní deformity, růst kostí v kostech lebky obličeje, velké klouby, tubulární kosti, letargie, bledost, suchá kůže

Hlavní klinické projevy [1,4]
- Muskuloskeletální systém: bolest kostí, deformity kostí, patologické zlomeniny, dna, pseudogout, svalová atrofie
- Recidivující nefrolitiáza, nefrokalcinóza,
- Chronická pankreatitida, peptický vřed a duodenální vřed
- Dyspeptické poruchy, ztráta hmotnosti.
- Psychologické změny - deprese, astenický syndrom
- Insipidarny syndrom
- Srdeční arytmie, arteriální hypertenze

Laboratorní testy
- Zvýšení obsahu celkového Ca> 2,6 mmol / l a ionizovaného vápníku> 1,3 mmol / l
- Snížení celkového krevního fosforu

Léčba

- Eliminace zdroje hyperprodukce PTH
- Normalizace nebo redukce krevního Ca a PTH
- Eliminace a / nebo prevence progrese osteo-viscerálních poruch

Taktika léčby: je zvolena individuálně a závisí na charakteru průběhu onemocnění u každého pacienta.

Léčba bez drog
Dieta 9
Omezení fyzické aktivity, prevence zlomenin.

Léčba drogami
Zobrazeno:
- přítomnost lehkých kostních poruch a menší hyperkalcémie nebo normokalcemie
- žádná remise po operaci
- projevuje se hyperparatyreóza a přítomnost kontraindikací chirurgické léčby nebo když pacient odmítá operaci.
Použít:
bisfosfonáty, snižují Ca
kyselina alendronová 70 mg 1krát týdně [2,3]
ibandronovuyu kyselina 150 mg 1 krát za měsíc
pamidronová kyselina 15 až 90 mg. In / in, kapání, infuze 4 - 6 hodin, 1 čas 4 - 6 týdnů, 2 - 5 let.
kalcitoniny snižují sa
kalcitonin 200 IU denně nebo 100 IU intramuskulárně každý druhý den
estrogen-gestagenna hormonální substituční terapie - snižují Sa s mírným u postmenopauzálních žen
kalcimimetika - snížení PTH (není registrováno v Republice Kazachstán)

Jiné způsoby léčby nejsou známy.

Chirurgická léčba (účinnost 95-98%) [1,4]
Absolutní indikace pro chirurgickou léčbu
- Věk méně než 50 let
- Nemožnost dlouhodobého pozorování pod dohledem lékaře
- Přebytek celkového vápníku v krvi o více než 1 mg / dL
(0,25 mmol / l) nad horní hranicí normálu
- Vylučování vápníku v moči denně více než 400 mg v obvyklé dietě.
- Snížené hladiny kreatininu o více než 30%.
- Přítomnost nefrokalcinózy, osteoporózy
- Rakovina příštítných tělísek

Komplikace
- Poškození opakujícího se laryngeálního nervu
- Přechodná nebo přetrvávající hypokalcémie, hypomagnezémie, „syndrom hladové kosti“.
Léčba hypokalcémie: 1500 - 2000 mg Ca a dihydrotachysterolu, 5 - 20 kapek, 3x denně nebo alfacalcidol, 1-3 mg / den; při křečích glukonát vápenatý až 80 ml s fyzikálními účinky. r-rum, denně. Léčba pod denní kontrolou hladin Ca v krvi.

Míra opakování:
Sporadická hyperparatyreóza - 5-10%
Při hyperparatyreoidismu ve složení syndromů MEH - 15 - 25%
S rakovinou příštítných tělísek - 32%

Hyperparatyreóza v dětství a dospívání

Článek se zabývá aktuálními údaji o etiologii, patogenezi, klinice, diagnóze hyperparatyreózy u dětí a dospívajících. Jsou popsány genetické mutace a charakteristické fenotypové projevy, přístupy k léčbě.

Zpráva identifikuje patogenezi, klinický obraz, diagnózu Jsou popsány fenotypové projevy, přístupy k léčbě.

Hyperparatyreóza (GPT) je endokrinní onemocnění charakterizované nadměrnou syntézou a vylučováním parathormonu (PTH) v jedné nebo více příštítných tělísek (PSG). Fyziologickým významem PTH je udržení konstantní hladiny vápníku v krvi. Vápník je hlavním regulátorem sekrece PTH s negativní zpětnou vazbou mezi koncentrací vápníku a uvolňováním PTH, která je zprostředkována interakcí vápníku s receptorem citlivým na vápník (CASR), který je prezentován na povrchu buněk příštítných tělísek.

Anatomie a fyziologie příštítných tělísek

Příštítná tělíska jsou uložena na embryu jako výčnělky z epitelu III a IV párů žábrových kapes hltanu. Na konci embryonálního období, v důsledku vytěsnění, je prapůvodní štítná žláza, tvořená z IV žábrových kapes, umístěna na zadní straně horního a středního třetího laterálního laloku štítné žlázy na dolním okraji crikoidní chrupavky (horní pár) a výsledkem III. dolní okraj štítné žlázy (dolní pár). PSZHZH má vlastní kapsli nebo je obsažen v kapsli štítné žlázy.

Často se vyskytují anomálie umístění PSL. Mohou být umístěny nad nebo pod jejich typickou polohou, nacházející se ve tkáni štítné žlázy a brzlíku, v blízkosti aorty, v mediastinu. Často jsou k dispozici další ektopické PCR - až dvanáct párů.

Parenchym PSGD se skládá ze stromatu pojivové tkáně a žlázových buněk. Mezi nimi jsou dva typy hlavních epiteliálních buněk - hlavní a oxyfilní. Nejpočetnější hlavní buňky jsou hormonálně aktivní. U dětí tvoří celou hmotnost epiteliálních buněk orgánu. Druhým typem glandulárních buněk jsou oxyfilní (acidofilní) buňky. Objevují se po 10 letech. Tyto buňky jsou klidové, funkčně neaktivní [1].

Normální hladiny vápníku v krevním séru jsou udržovány třemi mechanismy: absorpcí - absorpcí vápníku ve střevě, resorpcí kostí, což vede k mobilizaci vápníku a fosfátů z mineralizované matrice a reabsorpci vápníku v renálních tubulech.

PTH se syntetizuje v příštítných tělísek ve formě prekurzoru, preprohormonu. Signální peptid obsahující 25 aminokyselinových zbytků je z něj štěpen. Výsledný prohormon je transportován do Golgiho aparátu, kde je prekurzor transformován na zralý hormon. obsahující 84 aminokyselinových zbytků. Má krátký poločas rozpadu (asi čtyři minuty) a je hlavní biologicky aktivní formou hormonu.

Parathyroidní hormon je balen a skladován v sekrečních granulích (vesikulech). Intaktní PTH (molekula celého hormonu) se skládá z 84 aminokyselin (PTH.)1–84). Aktivní je nejen samotný hormon, ale také jeho amino-koncový peptid (PTH.)1–34), který vzniká při hydrolýze PTH v hepatocytech a ledvinách. Hlavními regulátory sekrece PTH jsou extracelulární ionizovaný vápník (Ca2 +) a 1,25-dihydroxyvitamin (1,25 (OH)2D3). Změna koncentrace extracelulárního vápníku, která způsobuje různé fyziologické účinky v různých tkáních, je realizována působením receptorů citlivých na vápník. Regulují uvolňování vápníku z kostí působením PTH a změn v vylučování vápníku v moči, stejně jako regulují důležité buněčné funkce.

CASR patří do rodiny receptorů vázaných na G-protein, která hraje klíčovou roli v regulaci homeostázy vápníku. To bylo izolováno v roce 1993. Později, v experimentu, bylo prokázáno, že CASR, spolu s vápníkem, může, v závislosti na úrovni ionizovaného vápníku, stimulovat a inhibovat práci PCB. Gen kódující CASR je umístěn na chromozomu 3q21.1 [2]. Vysoká koncentrace vápníku aktivuje CASR na povrchu parathyrocytů, inhibuje sekreci PTH a vylučování vápníku se zvyšuje v ledvinách. Když se aktivita CASR snižuje, zvyšuje se sekrece PTH a vylučování vápníku v moči se snižuje. Inaktivační mutace v tomto genu vedou k hyperkalcémii a onemocněním, jako je hyperkalcemie familiární benigní hypokalciurie, a mutací v heterozygotní pozici (obě mutantní alely nebo dominantní negativní mutace) na neonatální primární těžkou hyperparatyreózu [3].

Podnětem pro sekreci PTH je snížení koncentrace iontů vápníku, a to jak velikosti změny koncentrace, tak rychlosti těchto změn. Hormon má přímý vliv na kostní tkáň a ledviny, stejně jako nepřímo, stimulací syntézy l, 25 (OH) 2D3 (kalcitriol) podporuje vstřebávání vápníku ve střevě. Každá tendence k hypokalcémii v těle vede ke zvýšení rychlosti sekrece PTH, jejímž hlavním fyziologickým účinkem je zvýšení koncentrace vápníku.

Tento účinek se provádí pomocí následujících postupů: zvýšení rychlosti rozpouštění minerální složky kostní tkáně a zvýšení průtoku vápníku do extracelulární tekutiny, což zvyšuje reabsorpci vápníku v ledvinách. Účinek parathormonu na kostní tkáň se vyskytuje pouze v přítomnosti vitamínu D3 (cholekalciferol) a účinek PTH na ledviny a střeva nezávisí na vitamínu D3 [4].

Důležitým modulátorem metabolismu vápníku a fosforu je fibroblastový růstový faktor-23 (FGF-23). Ten se uvolňuje z kostní tkáně v důsledku zvýšení hladin fosforu v séru a působí na ledviny, což zvyšuje vylučování fosfátů a snižuje alfa-hydroxylaci 25-hydroxyvitaminu D3. FGF-23 spolu s fosforem v séru také snižuje sekreci PTH, aby se udržely hladiny vápníku a fosforu na normální úrovni.

PTH působí na různé typy kostních buněk: zvyšuje aktivitu, počet osteoklastů, které vykonávají resorpční funkci, zvyšuje sekreci alkalické fosfatázy a kolagenázy; inhibuje syntézu RNA a kolagenových osteoblastů a snižuje jejich počet. To vede k resorpci kalcifikované matrice obklopující buňku.

Účinek PTH na metabolismus kostí je dvojí: zvyšuje kostní resorpci i tvorbu kostí. V závislosti na úrovni PTH a délce expozice ovlivňuje kortikální a trabekulární vrstvy různými způsoby.

Resorpční účinek PTH je kvalitativně podobný účinku l, 25 (OH)2D3, prostaglandin E a faktor aktivující osteoklasty. PTH také inhibuje reabsorpci fosfátů, ale na rozdíl od FGF-23 současně indukuje transkripci enzymu 1-a-hydroxylázy. V proximálním renálním tubulu PTH stimuluje syntézu 1,25 (OH)2D3, aktivace 1-a-hydroxylázy. Kalcitriol zvyšuje absorpci Ca 2+ a fosfátů v ledvinách.

PTH zvyšuje tubulární reabsorpci Mg2 +, zvyšuje vylučování iontů K +, Na + a bikarbonátů. Široce inhibuje reabsorpci fosfátu v proximálním tubulu a inaktivuje ko-transportéry fosforečnanu sodného. Mechanismus účinku PTH v renálních tubulech je přímo opačný k mechanismu účinku vitamínu D, který zvyšuje reabsorpci fosfátů. V kostech 1,25 (OH)2D3 váže se na receptory na osteoblastech, což zvyšuje expresi aktivátoru jaderného faktoru RANKL [5]. To urychluje zrání preosteoklastů a jejich transformaci na zralé osteoklasty.

Na druhé straně, zvýšení hladin fosfátů v séru nepřímo stimuluje syntézu a sekreci PTH, stejně jako asociace s vápníkem stimuluje proliferaci parathyrocytů, čímž se snižuje koncentrace vápníku v séru.

Mechanismy pro regulaci sekrece PTH zahrnují ionty Mg2 +. Zavedení velkého množství hořčíku do těla významně snižuje vylučování parathormonu. Aktivní forma vitamínu D (1,25 (OH)2D3) potlačuje transkripci PTH a proliferaci parathyrocytů, tento proces může být zvýšen v důsledku lokální syntézy enzymu 1-alfa-25-hydroxyvitamin-D-hydroxylázy, který se nachází v parathyrocytech.

Účinek PTH na absorpci vápníku ve střevě je zprostředkován. Při metabolismu fosforu a vápníku je důležitý dostatečný příjem vápníku a fosforu z potravy. Vápník vstupuje do těla s jídlem a je absorbován pomocí 1,25 (OH)2D3, který stimuluje syntézu vápníku vázajícího proteinu, který jej transportuje přes membránu buněk střevní sliznice. Jedna molekula proteinu pohybuje 4 atomy vápníku. Bez ohledu na to 1.25 (OH)2D3 zvyšuje absorpci fosforu střevem.

Snížení příjmu vápníku v přítomnosti PTH stimuluje tvorbu l, 25 (OH) v ledvinách2D3. Nízký obsah fosfátů v séru má podobný účinek, tj. Zvyšuje hladiny l, 25 (OH) v krvi.2D3 bez ohledu na PTH. Stejný účinek má vysoký obsah fosfátů v séru.

Nízký obsah vápníku i fosforu v séru tak zvyšuje produkci l, 25 (OH).2D3, který podporuje vstřebávání těchto látek ve střevech.

Při normální hladině sérových proteinů je 50% vápníku ve volném ionizovaném stavu, 40% je spojeno s proteiny, zejména albuminem, a 10% je komplexováno s fosfátem, citrátem, bikarbonátem a laktátem. V důsledku toho, když se změní koncentrace proteinů v séru, změní se hladina vápníku v krevním séru. To nemá vliv na obsah ionizovaného vápníku [6].

Důležitá role vápníku při zajišťování fungování organismu způsobuje vysokou citlivost na koncentraci Ca2 + v séru, což vede k působení kompenzačních mechanismů, když se mění o 1%. Náhlé změny vápníku v krvi jsou primárně způsobeny účinkem PTH na kostní tkáň av menší míře také vylučováním vápníku ledvinami. Sekrece PTH pulzuje. Metabolismus a degradace PTH se vyskytují v játrech a ledvinách.

Kromě PTH je v těle syntetizován peptid podobný parathyroidu (PHG-PP), který má složitější strukturu. Tento protein může interagovat s parathomonálními receptory a způsobit podobný účinek. Zvýšení PHH-PP a jeho úloha v hyperkalcémii však bylo prokázáno pouze u maligních onemocnění, v buňkách, které jsou syntetizovány.

Kalcitoninový peptid, produkovaný C-buňkami štítné žlázy a zapojený do regulace metabolismu vápníku a fosforu, nebyl plně studován. Předpokládá se, že tento hormon v těle snižuje obsah vápníku a fosfátu (antagonisty parathyroidního hormonu) v krevní plazmě zvýšením záchytu těchto látek osteoblasty a potlačením aktivity osteoklastů inhibuje resorpci kostní matrice. Účinek peptidu regulujícího gen pro kalcitonin na kostní resorpci není dosud znám.

Patofyziologie

Hyperkalcémie je hlavním příznakem primární hyperparatyreózy (PGPT), ale její příčiny mohou být různé: nadměrný příjem vápníku zvenčí - zvýšená absorpce, nadměrná resorpce kosti a zvýšená reabsorpce v ledvinách. Hypokalcémie však může být doprovázena sekundární hyperparatyreózou (VGPT). Existuje inverzní vztah mezi jeho koncentrací Ca2 + a rychlostí sekrece PTH, tj. Čím nižší je koncentrace Ca2 +, tím více se produkuje PTH. Vylučování PTH se zvyšuje s přebytkem fosfátů v krvi.

Nadměrná sekrece PTH vede k vyluhování vápníku z kostí, ke zvýšení aktivity osteoklastů s uvolňováním kyseliny citrónové. Výsledná lokální acidóza přispívá k přenosu fosfátů a vápníku z kostí do krve. To vede ke ztrátě kostní hmoty zprostředkované receptorovým aktivátorem ligandu kappa-beta jaderného faktoru (RANKL, také známý jako faktor nekrotizující nádor 11 TNF-SF11), osteoporózy (zejména na místech bohatších na kortikální kost) a křehkosti kostí.

V ledvinách PTH inhibuje reabsorpci fosforu v renálních tubulech, což způsobuje jeho aktivní vylučování močí a snížení hladin v krvi. To znamená kompenzační uvolňování anorganických sloučenin fosforu z kostí do krve.

Vzhledem k vysoké hladině vápníku v krvi dochází k tvorbě kalcifikace ve vnitřních orgánech. Současně trpí ledvinami a stěnami cév. Vzniká insipidický syndrom (polyúrie a polydipsie). Zvýšení koncentrace vápníku v krvi a v moči přispívá k nefrokalkulóze a nefrokalcinóze. Přebytek Ca2 + snižuje neuromuskulární excitabilitu a způsobuje svalovou hypotenzi. Metabolická onemocnění kostí mohou nastat jak s nadbytkem, tak s nedostatkem koncentrace vápníku v krvi. V důsledku toho se může vyskytnout jak VGPT, tak hypoparatyreóza, vyskytující se s hypokalcémií. Většina těchto onemocnění je však doprovázena osteopenií a ostemoralizací [7].

Nosologické formy

Primární hyperparatyreóza

V dětství je PGPT extrémně vzácný. U novorozenců a mladších dětí je to způsobeno inaktivací mutací v receptorovém genu citlivém na vápník, zatímco u starších dětí a dospívajících se PGPT vyvíjí buď v důsledku adenomu nebo hyperplazie PSG a může být sporadický nebo dědičný.

V 80–85% případů je PGPT způsoben solitárním adenomem PSHG, v 10–15% případů - hyperplazií několika nebo všech PSGH; u 1–5% - karcinomu PSC. Nejčastěji je PGPT spojen s mnohočetnou endokrinní neoplázií (MEN). Jedná se o vznik dědičných benigních nebo maligních nádorů a dalších (difúzních, nodulárních) hyperplastických procesů se zvýšenou produkcí hormonů s autozomálně dominantním způsobem dědičnosti ve dvou nebo více orgánech endokrinního systému [8].

Diagnóza je obtížná kvůli neschopnosti sbírat celou rodinnou historii. Při odhalování je nutné provést vyšetření u příbuzných prvního řádu (bratři, sestry, rodiče). Hyperkalciurie je diagnostikována u pacientů s PHT, protože zátěž na filtraci vápníku je větší než schopnost ledvin produktivně reabsorbovat vápník i pod vlivem PTH.

Familiární izolovaná hyperparatyreóza

Klinicky závažný neonatální hyperparatyreoidismus obvykle vede k výraznému zvýšení hladin vápníku a PTH v séru. To se projevuje velmi brzy, v prvních dnech života, kdy se dítě v novorozeneckém období vyvíjí hypotenzi, pomalé sání, porušení polykání.

Typický je rozvoj syndromu respiračních tísní spojených s deformacemi hrudníku. Spolu s klinickými symptomy je tato choroba charakterizována hyperplazií PSGH, demineralizací skeletu, velmi vysokou koncentrací PTH, což vede ke zvýšení vápníku na život ohrožující hladinu a následně vysokou mortalitu. S vysokou hyperkalcémií podle životně důležitých indikací se provádí chirurgická léčba s totální parathyroidektomií [9].

V jiných případech, kdy nemoc neohrožuje život pacienta, lze lékovou terapii použít k udržení hladin vápníku, které reagují na zdravý život. Ve většině případů těžkého novorozeneckého hyperparatyreoidismu se mutace genu CASR mapované na chromozomu 3q21-q24 nacházejí v obou kopiích genu, tj. Dítě dostává mutovanou alelu od každého rodiče trpícího familiární hypokalciuramickou hyperkalcémií. Spolu s tím existují také zprávy o mutacích de novo, kdy byla mutace detekována u jednoho z rodičů nebo nebyla vůbec detekována [10].

Je popsán první případ těžkého novorozeneckého hyperparatyreoidismu v Ruské federaci. Charakteristickým rysem předkládaného pacienta je velmi vysoká hladina vápníku a parathormonu, přítomnost klinických příznaků charakteristických pro hyperparatyreoidismus v nepřítomnosti poškození dlouhých tubulárních kostí. Ve studii genu CASR byla u pacienta potvrzena diagnóza těžkého novorozeneckého hyperparatyreózy a u rodičů dítěte byla zjištěna hyperkalcemie familiární hypokalciury. Odstranění všech příštítných tělísek vedlo k normalizaci stavu pacienta a laboratorních parametrů [11].

Familiární hypokalciurická hyperkalcémie

Familiární hypokalcická hyperkalcémie je vzácným dědičným onemocněním s autozomálně dominantním způsobem dědičnosti, způsobeným poruchou receptorů vápníku v ledvinách a příštítných tělísek. Příčinou onemocnění je inaktivace mutací v genu CASR3q13.3-q.21. Změněné receptory váží vápník horší, takže normální sérová koncentrace vápníku je vnímána jako nízká.

Hyperkalcemie familiární hypokalcémie je charakterizována mírnou hyperkalcémií a snížením vylučování vápníku v moči, stejně jako nevhodným pro tyto změny normální hladinu PTH. Dominantní varianta dědičnosti tohoto onemocnění byla přičítána haplo-deficienci genu CASR, ve které proteinový receptor produkovaný jednou zdravou alelou nemůže podporovat normální funkci, i když to může být dost pro přežití organismu [12].

Nedávno, nicméně, některé genové mutace byly navrhovány být považován za autosomálně recesivní, protože heterozygotes často mají žádné projevy (obsah vápníku v krvi je uvnitř normálního rozmezí nebo je mírně zvýšený). Neexistují žádné klinické příznaky, nebo existují nespecifické projevy, jako je slabost, letargie, bolest v kloubech. O této nemoci lze předpokládat až po studii biochemické analýzy krve, která v opakovaných studiích prokázala zvýšenou hladinu vápníku. Vyšetření rodinných příslušníků může nemoc odhalit. V mírné formě se provádí konzervativní léčba. Děti bez klinických příznaků vyžadují dynamické pozorování.

Hyperkalcemie hyperkalcemie u rodiny

V literatuře je popsána rodina, ve 20 z nich byla hyperkalcémie kombinována se středně zvýšenými hladinami PTH a hyperkalciurií. U některých pacientů se po částečné parathyroidektomii vrátil obsah vápníku v séru a jeho vylučování močí do normálu. Genetické studie identifikovaly mutace v genu CASR, což vedlo k nahrazení jedné z aminokyselin v C-terminální intracelulární doméně receptoru [13].

Mnohočetná endokrinní neoplazie typu 1 (Vermerův syndrom)

Syndrom MEN je charakterizován nádory příštítných tělísek, hypofýzy a Langerhansových ostrůvků pankreatu. Často jsou postiženy nadledvinky ve Vermerově syndromu. Jedná se obvykle o hormony neaktivní tumory (incidentalomas), které jsou náhodným nálezem při zobrazování počítačovou tomografií.

Onemocnění je dědičné autosomálně dominantním způsobem a fenotypové znaky jsou charakterizovány vysokou penetrací. Literatura popisuje více než 20 různých kombinací endokrinních a metabolických poruch v rámci tohoto syndromu. V asi 40% případů MEN-1 jsou postiženy všechny tři žlázy s vnitřní sekrecí.

Příčinou onemocnění jsou mutace v genu pro meninin, který je umístěn na dlouhém ramenu chromozomu 11 (11q13). Obvykle pacienti s MEN-1 dědí od rodičů neaktivní reverzi, ale v 10% případů se mutace projevuje de novo. Získaná somatická inaktivace další kopie MEN-1 v jednom parathyrocytu, což vede k absenci funkčního meninu, přispívá k klonální tvorbě nádoru příštítných tělísek a dalších nádorů u pacienta [14].

První klinické symptomy u 50% pacientů se objevují ve věku 20 let. Nejcharakterističtější nádory charakteristické pro Vermereův syndrom jsou hyperplazie nebo nádory příštítných tělísek, což způsobuje, že se u pacienta rozvine primární hyperparatyreóza. Častěji jsou postiženy buď tři nebo všechny čtyři příštítné tělídy.

Vzhledem k poruchám metabolismu vápníku se u pacientů projevuje neustálý pocit žízně, polydipsie, polyúrie, urolitiázy nebo nefrokalcinózy a následně se vyvíjí selhání ledvin. U poloviny pacientů s hyperparatyreózou jsou pozorovány symptomy trávicího systému - ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, nadýmání, poruchy stolice, úbytek hmotnosti, 10% mají peptické vředy žaludku a dvanáctníku [15].

Mnohočetná endokrinní neoplasie typu 2A (syndrom Sippl)

Syndrom MEN-2A je způsoben bodovou mutací v RET-proto-onkogenu lokalizovaném v paracentromerální oblasti dlouhého ramene 10. chromozomu. Přeneseno autozomálně dominantním typem. RET je receptor tyrosinkinázy, který řídí růst a diferenciaci vyvíjejících se tkání, zejména těch, které jsou tvořeny nervovým hřebenem. To způsobuje charakteristickou triádu: hyperparatyroidismus, medulární karcinom štítné žlázy a feochromocytom. Mutace RET v kodonu 634 je spojena s vývojem PGPT. Nádory příštítných tělísek se vyskytují u 10–25% pacientů s MEN-2A; u asi poloviny z nich nebyla pozorována hyperkalcémie. Hyperplasie příštítných tělísek u MEN-2A se vyskytuje ve 20% případů a je charakterizována mírným průběhem [16].

Mnohočetná endokrinní neoplasie typu 4

Syndrom MEN-4 je charakterizován přítomností parathyromy, nádorů adenohypofýzy, reprodukčních orgánů, ledvin a nadledvinek. U 10–30% pacientů s fenotypovým projevem charakteristickým pro syndrom MEH-1 však ve stejném genu nejsou žádné mutace. Někteří pacienti mají mutace v genu CDK1B, který kóduje inhibitor kinázy závislé na cyklinu (p27). Ve fázi G1 (klidová) se p27 (KIP1) nachází v jádře, kde řídí průběh buněčného cyklu z fáze G1 do S. V proliferujících buňkách je p27 (KIP1) lokalizován v cytoplazmě a provádí pro-onkogenní funkci. Kombinace fenotypově manifestovaných tumorů asociovaných s MEN-1 a mutací CDKN1B se označuje jako nový syndrom nazvaný MEN-4 [17].

Dědičný syndrom hyperparatyreózy s čelistním nádorem

Dědičný syndrom hyperparatyreózy s čelistním nádorem je vzácné autozomální onemocnění, fenotypicky se projevující ve vývoji nádorů příštítných tělísek s vysokou citlivostí na karcinomy paratyroidní žlázy (15%), osifikací, fibromem horní a dolní čelisti a poškozením ledvin a dělohy. Příčinou je mutace v genu CDC73. Tento tumor supresorový gen kóduje protein parafibrominu exprimovaný v ledvinách, srdci, nadledvinách a kosterním svalstvu. Parafibromin je součástí polymerázového faktoru 1 (PAF-1), který reguluje transkripci a modifikaci chromatinu [18].

Sekundární hyperparatyreóza

U dětí je sekundární hyperparatyreóza častější - kompenzační hyperplazie PShZH. Hladina PTH je zvýšena v reakci na prodlouženou hypokalcémii nebo hypofosfatemii. Je častější u pacientů s nedostatkem vitaminu D a chronickým onemocněním ledvin (CKD). V těchto případech je zvýšena kostní resorpce, což může dále vést k hyperkalcémii. Hlavní příčiny VGPT jsou:

Nemoci gastrointestinálního traktu

Malabsorpční syndrom (absorpce vápníku v tenkém střevě) může být způsoben různými stavy, jako jsou geneticky způsobené enzymopatie, Crohnova choroba, enteritida, pankreatitida, chirurgické zákroky (resekce tenkého střeva), dysbakterióza, zvýšená funkce střevního motoru.

Křivice

Rachitida - onemocnění raného dětství, doprovázené porušením metabolismu vápníku a fosforu, vedoucí k zakrnění a narušení tvorby tubulárních kostí. Hlavními etiologickými faktory křivice jsou nedostatečný příjem vápníku z potravy nebo tvorba vitamínů D v kůži.

To může vést ke špatné výživě, malabsorpci, nedostatečnému ozáření v důsledku prachu, vysoké vlhkosti měst, brání průchodu ultrafialových paprsků a nedostatečnému pobytu dětí na čerstvém vzduchu.

V reakci na hypokalcémii se zvyšuje funkce PSGH. Snížená hladina vápníku v krvi vede ke zhoršení svalové kontrakce a mineralizaci kostí a zubů. Těžká svalová hypotonie (až do úplné ztráty získaných dovedností: dítě přestane plazit se, chodit, sedět, držet hlavu). Klinický obraz subakutní křivice je charakterizován kostními změnami: „kuřecí prsa“ nebo „ševcovská hruď“, Garisonova rýha, O- nebo X-zakřivení dolních končetin, příznak „růženec“, „náramek“.

Pacienti vykazují nízkou hladinu 25 (OH) D3 a 1,25 (OH)2D3, snížení vápníku v krvi, s výrazným zvýšením PTH. Rentgenové vyšetření kostí odhaluje defekty v mineralizaci, expanzi růstových zón, zahuštění metafýzy. Léčba se provádí pomocí preparátů chole- a ergokalciferolu v dávkách 2000–4000 U a přípravků vápníku.

Vitamín D závislý rachitida typu IA

Vitamín D-závislá rachitida typu IA (pseudovitamin-D-deficientní rachitida) je vzácné vrozené dědičné onemocnění přenášené autosomálně recesivním typem. Rodiče nemocných dětí jsou nositeli patologického genu (CYP27B1) lokalizovaného na chromozomu 12q14.1 (OMIM: 609506). Důsledkem je nedostatek 1-a-hydroxylázy v renálních tubulech, který je nezbytný pro transformaci 25 (OH) D3 aktivní 1,25 (OH)2D3. U těchto pacientů je významně snížen jejich obsah v krvi. Kvůli hypokalcémii se zvyšuje hladina PTH, fosfáty se ztrácejí močí. Absorpce vápníku ve střevě a jeho vylučování močí jsou sníženy.

Klinické příznaky krivice jsou zjištěny v prvních dvou letech života. Kostní projevy křivice jsou charakteristické: retardací růstu, zakřivením dolních končetin, patologickými frakturami, „tvarem čtvercové hlavy“, vystupující čelní a parietální hrboly, deformací hrudníku, defekty zubní skloviny.

Hladina vápníku a fosfátů v séru je nízká, alkalická fosfatáza je vysoká. Normální hladiny vitaminu 25 (OH) D v krvi jsou stanoveny v krvi.3, obsah 1,25 (OH)2D3 nízký parathormon [19, 20].

Léčba se provádí pomocí aktivních přípravků vitamínu D3 - kalcitriol, alfacalcidol v dávkách 0,5–3 µg / den, které rychle obnovují normální hladiny vápníku a fosforu a růstu kostí. Náhradní terapie se provádí pod kontrolou ukazatelů metabolismu fosforu a vápníku.

Vitamín D závislý rachitida typu 1B (izolovaná 25-hydroxy vitamín D-deficitní křivice)

Přesné údaje o četnosti onemocnění nejsou. Zděděno autosomálně recesivním typem. Mutace se vyskytuje v genu CYP2R1, který je mapován na chromozomu 11p15.2 (OMIM: 608713). Vrozený nedostatek enzymu 25-hydroxylázy v jaterních buňkách vede k zhoršené hydroxylaci cholekalciferolu - je narušena syntéza meziproduktu 1,25 (OH) D3 (kalcidiol), resp. aktivní forma vitaminu D3 (kalcitriol).

U této formy křivice jsou klinické a laboratorní údaje podobné těm, které byly pozorovány u rachitidy závislé na vitaminu D typu 1A. Diagnóza je založena na detekci nízkých hladin 25 (OH) D v krvi3(20). Těmto pacientům jsou předepsány aktivní přípravky vitaminu D.3.

Rikitida Vitamin D-dependentní typ II

Tato forma křivice rezistentní na vitamín D je dědičná autosomálně recesivním způsobem, ale jsou popsány sporadické formy. Na celém světě bylo popsáno více než 100 případů s geneticky potvrzenou diagnózou.

Patologie je spojena s mutací genu VDR, který je mapován na chromozomu 12q13.11 (OMIM: 601769). Příčina onemocnění - defekt receptoru 1,25 (OH)2D3 na hormon 1,25 (OH)2D3 v cílových buňkách. Interakce se zhoršenou funkcí 1.25 (OH)2D3 s receptorem mohou být způsobeny úplnou nepřítomností receptorů nebo jeho defekty.

V důsledku mutací genu VDR je citlivost cílových tkání na působení vitaminu D snížena nebo zcela chybí, což vede k nemožnosti absorpce vápníku a fosforu ve střevě, stejně jako reabsorpci vápníku v ledvinách. Produkce vitamínu D v těle není porušena. Obsah kalcitriolu v krvi je vysoký.

Onemocnění se často vyskytuje v rodinách, kde jsou blízká příbuzná manželství. Klinika onemocnění se vyvíjí v prvním roce života a sestává z typických příznaků křivice. Děti jsou zakrnělé. Pozorované těžké kazy a hypoplozní zuby. Alopecie u těchto pacientů se vyskytuje v případě defektu VDR domény vázané na DNA [21].

Laboratorní diagnostika je založena na přítomnosti vysoké hladiny 1,25 (OH)2D3, zvýšený obsah PTH, hypokalcemie, hypofosfatémie. V léčbě použitých vysokých dávek aktivních analogů vitamínu D3 (alfacalcidol nebo kalcitriol 30–80 mcg / den) a vápníkové přípravky 1–3 g / den.

Hypofosfatemické křivice

V případě X-vázané dominantní hypofosfatemické rachitidy vedou mutace v genu pro homologní endopeptidázu regulující fosfáty v lokusu Hp22.1 k narušení enzymových systémů provádějících proteolýzu FPF-23. Nadbytek FGF-23 způsobuje poruchu reabsorpce fosfátů v proximálních tubulech ledvin, která tvoří charakteristický biochemický fenotyp, který se projevuje fosfaturií, hypofosfatémií, nízkým nebo normálním, ale nedostatečně sníženým vzhledem k hladině hypofosfatemie 1,25 (OH).2D3 [22].

Vyskytuje se s frekvencí 1:20 000 novorozenců. Chlapci jsou nemocní. Ženy, které mají mutantní gen, vykazují mírný pokles krevního fosforu. Molekulárně genetické studie ukázaly, že gen PHECH kóduje protein regulující fosfáty. Hlavními funkcemi tohoto proteinu jsou regulace reabsorpce fosfátů a metabolismu vitamínu D.

Genetický defekt vede ke zhoršení reabsorpce fosfátů v tubulech ledvin a jeho absorpci v tenkém střevě. Nedostatek fosforu je příčinou zhoršené mineralizace kostí kostry a zubů, což snižuje poskytování svalů ATP, což společně přispívá k rozvoji křivice. S tímto onemocněním se aktivita 1-a-hydroxylázy v ledvinách může snížit, a proto je tvorba kalcitriolu z neaktivní formy vitaminu D narušena [23].

Onemocnění se projevuje ve věku 9-13 měsíců. Klinický obraz se projevuje zpožděním růstu, různými příznaky křivice (nejčasnější symptom je progresivní, i přes prevenci křivice s běžnými dávkami vitamínu D, zakřivení dolních končetin).

Typickými biochemickými příznaky onemocnění jsou hypofosfatémie, hyperfosfatúrie, zvýšená aktivita alkalické fosfatázy, normální hladiny vápníku, mírně zvýšené sérové ​​hladiny parathormonu, nízké hladiny kalcitriolu [24].

Fanconiho syndrom

Fanconiho syndrom (de Tony - Debreux) je onemocnění způsobené porušením transportu aminokyselin, glukózy, draslíku, sodíku, vody, fosfátů, bikarbonátů a kyseliny močové v proximálních tubulech ledvin. Ve většině případů je tento syndrom sporadický.

Ve vzácných případech je onemocnění dědičné autosomálně recesivním nebo autosomálně dominantním způsobem. Rodinné varianty Fanconiho syndromu jsou způsobeny mutací chromozomu 15 - 15q15.3. Frekvence výskytu je 1: 200 000 novorozenců [25].

Fanconiho syndrom u dětí může být součástí jiných genetických onemocnění, jako je cystinóza, galaktosémie, dědičná intolerance fruktózy, tyrosinemie (typ 1), glykogenóza (typ I), Wilson-Konovalovova choroba, mitochondriální cytopatie, Dentova choroba, Low syndrom; mohou být způsobeny medikací (gentamicin, tetracyklin, antiretrovirotika). Nejčastěji zjištěným defektem je transportér lysozomálního cystinu jako výsledek mutace v genu CTNS (chromozom 17p13) (OMIM: 219800).

Mitochondriální tubulopatie způsobuje porušení reabsorpce glukózy, aminokyselin, fosfátů a bikarbonátů v tubulech ledvin. Ztráta aminokyselin a hydrogenuhličitanu přispívá k rozvoji metabolické acidózy, na jejímž základě se zvyšuje kostní resorpce a snižuje se reabsorpce draslíku a vápníku v tubulech ledvin, což vede k rozvoji hypokalemie a hyperkalciurie. Ztráta fosforu vede ke vzniku křivice, jako jsou změny v kostře au starších dětí k osteomalacii [26].

První příznaky onemocnění se objevují v druhé polovině života. Pacienti významně zaostávají ve fyzickém vývoji, jsou pomalí, svalový tonus je prudce snížen, žízeň a polyurie jsou vyjádřeny. Hypokalcemie tvoří rachitický typ těla, který se projevuje deformacemi kostí nohou (valgus nebo varus) páteře, hrudníku. X-ray odhaluje osteoporózu kostí. V důsledku snížení reabsorpce bikarbonátů v tubulech ledvin je hyperchloremická acidóza pozorována na pozadí nadbytku hormonu příštítných tělísek. Diagnóza je založena na identifikaci metabolické acidózy, generalizované aminoacidurie, proteinurie a glukosurie.

Chronické onemocnění ledvin (CKD)

U CKD je pokles glomerulární filtrace (GFR) spojen s poruchou vylučování fosforu. Hyperfosfatémie pomáhá snižovat koncentraci ionizovaného vápníku v séru. Současně inhibuje tvorbu aktivní formy vitamínu D3 (kalcitriol), která je nezbytná pro vstřebávání vápníku ve střevě. Vzniká hypokalcémie, která stimuluje syntézu PTH.

Porucha metabolismu fosforu a vápníku v CKD se objevuje již u 70 ml GFR za minutu. V počátečních stadiích se obvykle vyvíjí osteomalacie. U středně závažných forem CKD je pozorováno zvýšení hladiny PTH u přibližně 10% pacientů, u těžkých forem - u 90% pacientů, kteří potřebují hemodialýzu.

Často je VGPT detekován rutinními laboratorními testy. Se vzestupem CKD se do popředí dostává fibrocystická osteitida způsobená nadměrnou sekrecí PTH. Osteoskleróza se vyvíjí častěji v pozdních stadiích chronického selhání ledvin. Roste hustota kostí, začnou se mineralizovat ložiska se zvýšenou tvorbou matrice. U těchto pacientů se může rozvinout extracelulární kalcifikace [27].

Obvyklá místa kalcifikace jsou krevní cévy středního kalibru, subkutánní tkáně, kloubní a periartikulární tkáně, oči, myokard a plíce. Když je GFR snížena na 20 ml / min, PTH již není schopen zvýšit vylučování fosforu. Vyvíjí se perzistentní hyperfosfatémie. Vzniká hyperplazie všech PSZH.

Klinický obraz

Klinický obraz primární hyperparatyreózy se liší od asymptomatických forem (nejčastěji pozorovaných v zemích, kde je biochemický screening rutinní) až po těžké kostní léze, chronické onemocnění ledvin a hyperkalcemickou krizi. V závislosti na závažnosti klinických příznaků:

Normacalcemická forma je varianta hyperparatyreózy, charakterizovaná stabilně normálními hladinami celkového (horní limit 3,0 mmol / l) a PTH v krvi, také s mírnou závažností kostních poruch (osteopenie, absence nízkých traumatických zlomenin). Obvykle se jedná o náhodný nález při testování IPC.

Nedávné studie využívající periferní kvantitativní počítačovou tomografii (CT) s vysokým rozlišením (HRpQCT) ukázaly, že jsou ovlivněny jak kortikální, tak trabekulární části kosti. Zapojení trabekulárního dělení vyvolává zvýšení zlomenin v bederní páteři, což dokládá nutnost zahrnutí vizualizace obratlů buď rentgenovým nebo CT snímkem do seznamu vyšetření pro PHT [28].

V důsledku toho je diagnóza prováděna za přítomnosti následujících kritérií: absence viscerálních projevů a indikací patologických zlomenin v anamnéze, snížení BMD o ne více než 2,5 standardních odchylek od standardních hodnot u mladých lidí (podle kritéria T) v jakékoli měřené ploše kostry (bederní obratle), proximální femur, střední třetina poloměru).

Forma manifestu je charakterizována jasným klinickým obrazem kostních a / nebo viscerálních poruch, rizikem hyperkalcemické krize. V závislosti na přítomnosti lézí různých systémů a orgánů se rozlišují následující formy:

  • kost (osteoporóza, hyperparatyroidní osteodystrofie nebo Recklinghausenova choroba, deformity kostí, zlomeniny, poruchy chůze);
  • viscerální s převažujícím poškozením ledvin (nefrolitiáza, nefrokalcinóza, snížení filtrace a koncentrace funkce ledvin);
  • kardiovaskulární systém (arteriální hypertenze, hypertrofie levé komory a diastolická dysfunkce levé komory, srdeční arytmie a vedení);
  • gastrointestinální trakt (anorexie, nevolnost, zvracení, zácpa, úbytek hmotnosti, opakovaný peptický vřed žaludku a dvanáctníku, chronická pankreatitida, pankreatická alkalóza, pankreatcalcinóza);
  • smíšená - kombinace kostních a viscerálních forem.

V klinice sekundární hyperparatyreózy dominují projevy základního onemocnění. Symptomy spojené s hyperkalcémií jsou podobné symptomům v primární formě: osalgie a artralgie, slabost v proximálních končetinách, patologické fraktury a skeletální deformity. Kalcifikace mimo kostí způsobující různou lokalizaci způsobují různorodý klinický obraz: kalcifikace rohovky a spojivky s rekurentní konjunktivitidou, periartikulárními kalcináty jsou pozorovány na končetinách a při kalcifikaci arterií se mohou objevit ischemické změny [1].

U pacientů s nedostatkem vitaminu D3 je detekována osteopenie, osteomalacie se zvýšeným rizikem zlomeniny. V posledních letech se u pacientů s větší pravděpodobností projevují stížnosti na bolest kostí.

Hyperkalcemická krize

Hyperkalcemická krize se vyvíjí v důsledku rychlého a náhlého nárůstu hladiny vápníku v krvi, což způsobuje stav akutní intoxikace. Vysoké riziko rozvoje s hladinami vápníku> 3,5 mmol / l (ionizovaný> 1,8 mmol / l). Tato závažná komplikace může vyvolat předávkování vitamínem D, infekční onemocnění, dlouhodobou imobilizaci a dlouhodobé užívání thiazidových diuretik.

Krize je doprovázena zvyšující se slabostí, apatií, velkou žízní, sníženou chutí k jídlu, nevolností, nezvratným zvracením, bolestí břicha spastic, absencí, artralgií a myalgií, zmateností, křečemi. Diagnóza hyperkalcemické krize je založena na údajích z klinického obrazu, stejně jako na nouzovém stanovení hladin vápníku a fosforu v séru v nemocnici a EKG v nemocnici [28].

Diferenciální diagnostika onemocnění s hyperkalcémií

Předávkování vitamínem D

Tento lék je předepsán pro prevenci a léčbu křivice, hypo- a hyperparatyreózy. Při chybném nebo nekontrolovaném přísunu léků na vitamín D se vyvíjejí příznaky hyper-vitamínů. Komplikace mohou nastat v akutní a chronické formě. U kojenců se objevují příznaky intoxikace: letargie, poruchy spánku, častá regurgitace, zvracení, žízeň, zácpa nebo volná stolice, dušnost, dehydratace. Při chronickém předávkování vitaminem D vede hyperkalcémie ke vzniku komplexů vápníku a fosforu v měkkých tkáních a cévách. Tato metastatická kalcifikace přispívá k rozvoji nekrózy a vytvrzování s tvorbou aortální stenózy a plicní tepny, vzniku chronického onemocnění ledvin.

Williamsův syndrom

Williamsův syndrom (syndrom obličeje-elf) je vzácné genetické onemocnění, které se přenáší autosomálně dominantním způsobem. Příčinou tohoto syndromu je delece 7. chromozomu v oblasti jeho dlouhého ramene, na které je 25 až 29 různých genů.

Hyperkalcémie je spojena s nepřítomností genu pro kalcitonin CGRP. U některých pacientů s Williamsovým syndromem je však detekován, i když hladina vápníku v krvi je vysoká. Pravděpodobně v těchto případech je příčina hyperkalcémie způsobena jinými příčinami. Vzhled pacienta je typický - „elf face“: malá tvář s lícem dolů, plochý nosní můstek se zaobleným nosem, velká ústa s plnými rty, malá špičatá brada, dlouhé a řídké zuby, vyčnívající šíje, epicantus, šilhání a modrá sklera [29].

Pacienti odhalili řadu srdečních vad. Poruchy cévního systému způsobují arteriální hypertenzi. Pacienti zaostávají v psychickém a mentálním vývoji. V biochemickém krevním testu se zjistila hyperkalcémie, jejíž příznaky se objevují v prvních 4 letech života.

PTH peptidy

Některé neuroendokrinní tumory, sarkomy, mohou vylučovat peptid podobný parathormonu, který má afinitu k PTH receptorům a způsobuje podobné reakce. PTH peptidy se váží na PTH receptory v kostech a ledvinách, což způsobuje zvýšenou resorpci kostí, inhibici osteogeneze, zvýšenou reabsorpci vápníku a fosfát.

Tyto tumory vylučují faktory, které aktivují osteoklasty, IL-1a a IL-1 p, TNF-a a TNF-p, TNF-a a TNF-p. Všechny tyto cytokiny, zejména IL-lp a TNF-p, aktivují osteoklasty a tím zvyšují kostní resorpci. To vše vede k hyperkalcémii. Obsah PTH je snížen. PTH podobné peptidu s vysokým titrem jsou detekovány u přibližně 80% pacientů s paraneoplastickou hyperkalcémií [30].

Studium peptidů podobných PTH by mělo být prováděno v případech detekce hyperkalcémie u pacientů s nádorem. V široké praxi nejsou zkoumány.

Maligní hyperkalcémie

Je to důsledek osteolytického účinku kostních metastáz. Současně se projevují cytokiny a zánětlivé faktory ve velkém počtu, které mají schopnost aktivace osteoklastů a zvyšují kostní resorpci a uvolňování vápníku do krve. Tento stav je velmi charakteristický pro rakovinu prsu a mnohočetný myelom.

Granulomatózní onemocnění mohou být doprovázena hyperkalcémií (sarkoidóza a další lymfoidní tumory). Biologicky aktivní látky vznikají v lymfoidních buňkách, mezi nimi 1-a-hydrogenáza, která je u zdravých lidí syntetizována pouze v ledvinách. Dochází ke zvýšení produkce kalcitriolu v granulomech a v důsledku toho k rozvoji hyperkalcémie a potlačení hladiny PTH [31].

Burnettův syndrom

Mléčně alkalický syndrom, charakterizovaný triádou - hyperkalcémií, metabolickou alkalózou a selháním ledvin [32]. V současné době vzácné.

Onemocnění se vyvíjí v důsledku dlouhodobého příjmu snadno reabsorbovaných zásad (mléko, uhličitan vápenatý a hořčík) s jídlem. Klinický obraz Burnettova syndromu kombinuje dyspeptické symptomy - averzi k mléčným výrobkům, nevolnost, zvracení, vedoucí k dehydrataci a hypochloremii, celkovou slabost, zhoršené vědomí, svědění kůže.

Hyperkalcémie způsobuje poškození očí (usazeniny vápníku ve spojivce a v závažných případech rohovky, marginální keratitidy).

Při biochemické analýze krve je pozorována hyperkalcémie bez hyperkalciurie a hypofosfatémie, alkalózy. Někdy dochází k selhání ledvin s azotemií. V pokročilých případech je zjištěna trvalá pyurie. Reakce alkalické moči. Zvláštní komplikace: metastatické kalcifikace, nefrokalcinóza, onemocnění ledvin.

Někdy VGPT doprovází endokrinní poruchy, jako je hypertyreóza a adrenální insuficience, nebo se vyskytuje u pacientů užívajících léky (thiazidová diuretika, vitamin A). V těchto případech není hyperkalcémie obvykle vyšší než 2,75 mmol / l, je zde snížená hladina kalcitriolu, PTH a hyperkalciurie.

Diagnostika

Diagnóza PGPT je založena pouze na údajích z laboratorního vyšetření! Když je hladina GPT CA 2+> 1,4 mmol / l a celkový obsah Ca> 2,7 mmol / l. Obsah volných iontů CA 2+ v krvi nejvíce přesně odráží funkční stav PSHL. Normální koncentrace ionizovaného Ca v séru je 1,1–1,3 mmol / l a celková koncentrace Ca je 2,1–2,6 mmol / l.

Povinné pro nastavení GPT je studium hladin fosforu (norma 0,7–1,4 mmol / l), hořčíku a 25 (OH) D3, 1,25 (OH)2D3 parathyroidní hormon, alkalická fosfatáza, močovina, kreatinin, vylučování vápníku močí s ohledem na kreatinin v moči a plazmě, stejně jako stanovení markerů kostní resorpce: sérové ​​C-telopeptidové nebo močové N-telopeptidové markery a markery tvorby kostí: sérová kostní alkalická fosfatáza, prokolagen nebo hladinu osteokalcinu.

Na EKG by měla být detekována intracelulární hyperkalcémie. Jejím kritériem je prodloužení PQ intervalu před vznikem blokád různého stupně, zkrácení QRS komplexu, zkrácení QT intervalu.

Instrumentální metody pro diagnostiku hyperparatyroidismu a jeho komplikace zahrnují ultrazvuk, CT, MRI parathyroidismus, ultrazvuk a rentgenové snímky ledvin pro detekci nefrolitiázy a nefrokalcinózy, rentgenového záření a kostní denzitometrie. Podle klinických indikací by mělo být provedeno genetické testování [33].

Léčba

Léčba onemocnění spojených s hyperkalcémií je zaměřena na patogenetické mechanismy způsobující jeho udržování, jako je nadměrná absorpce vápníku v gastrointestinálním traktu, nadměrné uvolňování z kostí a nedostatečné vylučování ledvinami.

V akutním období, kdy je obsah vázaného vápníku> 3,5 mmol / l (hyperkalcemická krize nebo závažná hyperkalcémie), je třeba začít rehydratací fyziologickým roztokem. Po odstranění hypovolemie jsou předepsána smyčková diuretika (furosemid 1–2 mg / kg). Nucená diuréza je považována za účinnou léčbu hyperkalcémie. K potlačení kostní resorpce jsou předepsány bisfosfonáty (cinakalcet, denosumab). Tyto léky mají opožděný hypokalcemický účinek (několik dní). Glukokortikoidy (hydrokortison, prednisolon, dexamethason) snižují účinnou absorpci vápníku ve střevě, zejména v případě hyperavitaminózy D. Hemodialýza pomocí dialyzátu neobsahujícího vápník je indikována pro hyperkalcemickou krizi komplikovanou oligoanurií [6].

V případech s mírným zvýšením hladiny vápníku je konzervativní léčba povolena s intenzivní rehydratací a omezením příjmu vápníku av případě potřeby s přidáním smyčkových diuretik pro nucenou diurézu.

Při chronickém selhání ledvin a vysoké hladině fosforu se pro prevenci osteopatie doporučuje jmenování aktivních metabolitů vitamínu D v kombinaci s přípravky s vápníkem (s tendencí ke snížení).

Nemoci podobné rachitidě spojené s poruchou metabolismu vitaminu D by měly být léčeny velmi vysokými dávkami alfacalcidolu nebo kalcitriolu (30–60 mcg / den) v kombinaci s doplňky vápníku.

Radikální jednostupňová parathyroidektomie ve spojení s intraoperačním monitorováním parathormonu je indikována pro adenitidu PSGZH, novorozenecký hyperparatyreoidismus nebo dědičné syndromy s mnohočetnými neoplasiemi. Podle nejnovějších klinických doporučení se jedná o nejúspěšnější léčbu hyperparatyreózy (95–98%). Pro prevenci hypoparatyreózy je celková parathyroidektomie prováděna autotransplantací jedné z příštítných tělísek do čtyřhlavého svalu stehna [33].

Literatura

  1. Balabolkin M. I., Klebanova E. M., Kreminskaya V. M. Diferenciální diagnostika a léčba endokrinních onemocnění (manuální). M.: Medicína, 2002. 751 str.
  2. Kantham L., Quinn S. J., Egbuna O. I. a kol. Receptorem vápníku (CaSR) se brání proti hyperkalcémii // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297 (4), s. 1; 915–923.
  3. Mirnaya S. S., Pigarova E. A., Belyaeva A. V. a kol. Úloha receptoru citlivého na vápník při udržování homeostázy vápníku Osteoporóza a osteopatie. 2010. Č. 3. P. 32–36.
  4. Renální endokrinologie / Ed. MJ Dana. Per. z angličtiny V. I. Condor. M.: Medicína, 1987. 672 s.
  5. Witteveen J. E., van Lierop A. H., Papapoulos S. E., Hamdy N. A. Zvýšení cirkulující hyperparatyreózy? // Ear J Endokrinol. 2012; 166: 55–60.
  6. Dedov I. I., Peterkova V. A., Shiryaeva T. Yu a další, referenční kniha dětského endokrinologa. M.: Litterra, 2014. 528 s.
  7. Silverberg S.J., Bilezikian J.P.In: The Parathyroids Basic and Clinical Concepts. Bilezikian J. P. a kol., Redaktoři. Akademická tisková zpráva; 2015. P. 317–327.
  8. Mamedova EO, Mokrysheva NG, Rozhinskaya L. Ya. Vlastnosti primárního hyperparatyreoidismu u mladých pacientů // Problémy endokrinologie. 2018. svazek 64. č. 3. P. 163–169.
  9. Pearce S., Steinmann B. Odlévání těžkého neonatálního těžkého hyperparatyroidismu // Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50: 691–693.
  10. Bai M., Pearce S. H., Kifor O. et al. In vivo a in vitro charakterizace novorozeneckého hyperparatyreoidismu vyplývající z de novo heterozygotní mutace v receptoru zesilujícím Ca2 + 1997; 99: 1: 88–96.
  11. Vitebskaya A. V., Petryaykina E. E., Razumovsky A. Yu., Pavlov A. A., Tulipakov A. N. Případ těžkého novorozeneckého hyperparatyreoidismu způsobeného defektem kalciového receptoru // Problémy endokrinologie. 2010, 4, s. 27–33.
  12. Pollak, M. R., Chou, Y. H., Marx, S. J. a kol. Familiární hypokalciurická hyperkalcémie a novorozenecký těžký hyperparatyreoidismus: účinek mutovaného genového fenage // J Clin Invest. 1994; 93: 3: 1108–1112.
  13. Carling, T., Szabo, E., Bai, M., et al. Familiární hyperkalcémie a hyperkalciurie způsobená vápníkovým receptorem // J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 5: 2042–2047.
  14. White M. L., Doherty G. M. Mnohonásobná endokrinní neoplasie // Chirurgické onkologické kliniky Severní Ameriky. 2008; 17: 439–459.
  15. Bilezikian J.P., Cusano N.E., Khan A.A., Liu J.-M., Marcocci C., Bandeira F. Crimery hyperthyroidism // Nat Rev Dis Primers. 2017 Apr 10 PMCID: 5385896, NIHMSID: NIHMS854455, PMID: 27194212.
  16. Cohen M. S., Moley J.F. Chirurgická léčba medulárního karcinomu štítné žlázy // J Intern Med. 2003, červen; 253 (6): 616–626.
  17. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Mnohonásobná endokrinní neoplasie typu 1 a Zollinger-Ellisonův syndrom: prospektivní studie 107 případů a srovnání se 1009 případy z literatury // Medicine (Baltimore). 2004; 83 (1): 43–83.
  18. Howell V. M. a kol. HRPT2 mutace jsou spojeny s malignitou u sporadických paratyroidních nádorů // J Med Genet. 2003; 40: 657–663.
  19. Özcabi B., Tahmiscioglu, Bucak F., Jaferova S., Oruç., Adrovic A., Ceylaner S., Ercan O., Evliyaoglu O. Případ vitaminu D J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016 prosinec 1; 8 (4): 484–489.
  20. Feldman D., Malloy P. J. Mutace receptoru vitamínu D a dědičné rachitidy rezistentní na vitamín D // Zprávy kostních klíčů. 2014; 3: 510.
  21. Malloy, P. J., Tasic V., Taha D., Tütüncüler F., Ying G. S., Yin L. K., Wang J., Feldman D. Receptory vitaminu D pro pacienty s dědičnou rachitou rezistentní na 1,25-dihydroxyvitamin D // Mol Genet Metab. 2014, Jan; 111 (1): 33–40.
  22. Carpenter, T. O., Imel E. A., Holm I. A. et al. Klinický průvodce hypofosfatemií vázanou na X // J Bone Miner Res. 2011; 26 (7): 1381–1388.
  23. Gattineni J., Baum M. Regulace transportu fosfátů fibroblastovým růstovým faktorem 23 (FGF23): implikace pro poruchy metabolismu fosfátů // Pediatr Nephrol. 2010; 25: 4: 591–601.
  24. Maltsev S.V., Arkhipova N.N. Geneticky determinované poruchy metabolismu fosfátů u dětí a způsoby, jak je opravit // Kazan Medical Journal. 2004; 85 (5): 374–376.
  25. Cherqui S., Courtoy P. J. Rencovský Fanconiho syndrom v cystinóze: patogenní pohledy a terapeutické perspektivy // Nat Rev Nephrol. 2017 únor; 13 (2): 115–131. DOI: 10.1038 / nrnef.2016.182. Epub 2016 Dec 19.
  26. Emma F., Nesterova G., Langman C. a kol. Nefropatická cystinóza: mezinárodní konsenzuální dokument // Nephrol. Vytočte. Transplantace. 2014; 29 Suppl. 4: 87–94.
  27. Pediatrická nefrologie: praktický průvodce / Ed. E. Loiman, A. N. Tsygin, A. A. Sargsyan. M.: Litterra, 2010, 400 s.
  28. Primární hyperparatyreóza. Klinické pokyny. 2016
  29. Joseph C., Landru M. M., Bdeoui F., Gogly B., Dridi S. M. Periodontální stavy u syndromu Williams Beuren: série 8 případů // Eur Arch Paediatr Dent. 2008 Září; 9 (3): 142–147.
  30. Escande B., Lindner V., Massfelder T., Helwig J. J., Simeoni U. Vývojové aspekty proteinové biologie související s paratyroidním hormonem // Semin Perinatol. 2001, duben; 25 (2): 76–84.
  31. Hua J., Ide S., Ohara S., Uchida T., Inoue M., Ohashi K., Hagihara M. Hyperkalcémie a lymfocytární lymfom.
  32. Timilsina B., Tachamo N., Parajuli P. R., Gabriely I. Akutní syndrom alkalického mléka // Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018 31. října; (1). pii: 18–75. DOI: 10.1530 / EDM-18–7575.
  33. Endokrinologie: Národní vedení / pod. ed. I. I. Dedov, G. A. Melnichenko. 2. ed., Pererab. a přidejte. M.: GEOTAR-Media, 2016. 1112 str., Ill.

V. Smirnov 1, MUDr
A. A. Rylková

FGBOU V RNIMU je. N.I. Pirogov Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, Moskva

Hyperparatyreóza v dětství a dospívání / V.V. Smirnov, A.A. Rylková
Pro citaci: Klinik číslo 12/2018; Čísla stránek ve vydání: 30-37
Tagy: hyperkalcémie, hyperfosfatémie, mutace, genetická diagnostika


Články O Depilaci